Gen chịu sự chi phối của biểu sinh (epigenetics), còn biểu sinh thì do đâu chi phối?

Các nhà khoa học tại Viện Salk vừa phát hiện một cơ chế mới: các trình tự di truyền có thể trực tiếp định hướng quá trình methyl hóa DNA ở thực vật. Đây là lần đầu tiên chứng minh rằng yếu tố di truyền, chứ không chỉ yếu tố biểu sinh, có thể kiểm soát cách các mẫu methyl hóa được hình thành. Phát hiện này mở ra triển vọng sửa chữa chính xác các khiếm khuyết biểu sinh để cải thiện sức khỏe con người và năng suất nông nghiệp.

Mọi tế bào trong một cơ thể đều mang cùng một bộ gen. Điều tạo nên sự khác biệt giữa các loại tế bào chính là biểu sinh - những “nhãn hóa học” được gắn lên DNA để quyết định gen nào được bật hoặc tắt. Khi quá trình điều hòa biểu sinh gặp lỗi, nó có thể gây ra những rối loạn phát triển nghiêm trọng ở cả thực vật và động vật. Điều này đặt ra câu hỏi: nếu biểu sinh kiểm soát gen, thì cái gì kiểm soát biểu sinh?

Trong nghiên cứu mới, nhóm tại Viện Salk đã chứng minh rằng các trình tự DNA đặc hiệu có thể chỉ dẫn bộ máy methyl hóa đến đúng vị trí trên bộ gen. Trước đây, giới khoa học chỉ biết methyl hóa DNA được điều chỉnh bởi các yếu tố biểu sinh khác. Vì vậy, việc phát hiện ra vai trò trực tiếp của yếu tố di truyền là một bước ngoặt quan trọng.

Theo tiến sỹ Julie Law, phó giáo sư tại Viện Salk: “Ở thực vật và động vật, các mẫu methyl hóa DNA sai lệch có thể gây ra khiếm khuyết phát triển; ở động vật có vú, chúng còn liên quan đến nhiều bệnh lý, bao gồm ung thư. Do đó, việc hiểu rõ cách methyl hóa DNA được định vị chính xác trong đúng mô và đúng giai đoạn phát triển là vô cùng quan trọng”.

Nghiên cứu này công bố trên Nature Cell Biology ngày 21/11/2025, đã giải đáp một câu hỏi tồn tại lâu dài về cách hình thành các mẫu methyl hóa mới trong quá trình phát triển của thực vật. Đây cũng là bước khởi đầu cho việc thiết kế lại các mẫu methyl hóa nhằm nâng cao khả năng thích nghi và chức năng của tế bào.

Epigenetics là gì?

Thông tin di truyền của tế bào được mã hóa bằng ngôn ngữ bốn chữ cái - A, T, C và G - tạo thành những chuỗi DNA dài. Các chuỗi DNA này được cuộn quanh protein gọi là histone và đóng gói thành chromatin, giúp nén và sắp xếp để dễ lưu trữ và truy cập. Epigenome là một lớp “nhãn” và biến đổi bổ sung đặt lên trên cấu trúc đó. Những thay đổi này quyết định gen nào được bật hoặc tắt mà không làm thay đổi mã gốc, cho phép tế bào linh hoạt trong nhận dạng và chức năng.

Một dạng nhãn biểu sinh nổi bật là methyl hóa DNA, khi một nhóm methyl được gắn vào các ký tự “C” trong chuỗi DNA. Các nhãn methyl hóa này báo hiệu rằng đoạn DNA bên dưới sẽ bị “tắt” - quá trình gọi là silencing. Đây là cơ chế quan trọng không chỉ để điều hòa biểu hiện gen mà còn để ngăn chặn hoạt động của các transposon - những phần tử di truyền có thể di chuyển trong bộ gen, gây bất ổn và làm giảm khả năng thích nghi của sinh vật.

Việc hiểu rõ cách thức, thời điểm và lý do hình thành các mẫu methyl hóa DNA trong từng loại tế bào là chìa khóa để giải thích sự phát triển sinh học và điều trị các bệnh liên quan đến rối loạn biểu sinh.

Tiến sỹ Julie Law giải thích: “Chúng ta đã biết khá nhiều về cách một nhãn biểu sinh được duy trì sau khi nó được thiết lập. Nhưng sự đa dạng tế bào không đến từ các mẫu duy trì, mà đến từ các mẫu mới. Vẫn còn rất nhiều điều chúng ta chưa biết về cách một mẫu biểu sinh mới được tạo ra. Công trình này đang lấp đầy khoảng trống giữa việc biết rằng sự đa dạng biểu sinh tồn tại và việc hiểu nó được hình thành như thế nào”.

Vì sao nghiên cứu biểu sinh ở thực vật?

Arabidopsis thaliana là một loài cỏ dại nhỏ có hoa, từ lâu đã là cây mô hình trong phòng thí nghiệm. Arabidopsis có khả năng chịu đựng sự gián đoạn biểu sinh tốt hơn tế bào người hoặc động vật, nên là nguồn tài nguyên quý giá để nghiên cứu các câu hỏi nền tảng về biểu sinh.

Ở Arabidopsis, các mẫu methyl hóa DNA được điều chỉnh bởi một họ gồm bốn protein gọi là CLASSYs. Mỗi CLASSY có nhiệm vụ huy động bộ máy methyl hóa đến những vị trí khác nhau trong bộ gen. Tuy nhiên, trước nghiên cứu của Viện Salk, cơ chế CLASSY3 chọn mục tiêu vẫn chưa được hiểu rõ: điều gì khiến nó chọn một nhóm vị trí gen này thay vì nhóm khác?

Biểu sinh bắt đầu như thế nào?

Cho đến nay, các nhà khoa học chỉ quan sát thấy sự kiện methyl hóa DNA được định hướng bởi các đặc điểm biểu sinh khác. Ví dụ, nếu một vùng DNA đã bị methyl hóa để tắt gen, quá trình này có thể được tái thiết lập tại cùng vị trí sau khi tế bào phân chia.

Những cơ chế tự củng cố này đặc biệt quan trọng để duy trì các mẫu biểu sinh trong suốt vòng đời của sinh vật. Chẳng hạn, khi một tế bào da già phân chia thành hai tế bào mới, ta không muốn xuất hiện một mẫu biểu sinh hoàn toàn mới khiến tế bào da bị tái lập trình thành tế bào ung thư.

Tuy nhiên, trong những trường hợp cần thay đổi mẫu biểu sinh - như trong quá trình phát triển hoặc khi phản ứng với stress môi trường - câu hỏi đặt ra là: làm thế nào để tế bào thực vật điều chỉnh biểu sinh nhằm phát triển, thích nghi và phục hồi?

Tiến sỹ Guanghui Xu, tác giả chính, chia sẻ: “Chúng tôi muốn biết điều gì đang điều chỉnh các con đường biểu sinh để tạo ra mẫu methyl hóa DNA mới trong quá trình phát triển, tái sinh và sinh sản của thực vật”.

Một bước ngoặt trong nghiên cứu methyl hóa DNA ở thực vật

Để tìm hiểu nguồn gốc của các mẫu methyl hóa DNA, các nhà nghiên cứu đã tập trung vào mô sinh sản của cây Arabidopsis.  Thông qua phương pháp sàng lọc di truyền tiến (forward genetic screen), họ phát hiện một cơ chế mới định hướng methyl hóa DNA dựa trên trình tự DNA thay vì các đặc điểm biểu sinh. Nhóm nghiên cứu xác định được một số protein mới, đặt tên là RIMs, hoạt động cùng với CLASSY3 để thiết lập methyl hóa DNA tại những vị trí gen cụ thể trong mô sinh sản. Các RIMs này thuộc một nhóm lớn hơn gọi là REPRODUCTIVE MERISTEM (REM) transcription factors. Đây là một phát hiện bất ngờ vì nó cho thấy CLASSY3 có thể được định hướng bởi trình tự DNA. Khi các đoạn DNA này bị phá vỡ, toàn bộ con đường methyl hóa cũng thất bại.

Một nhiễm sắc thể được lấy từ hoa của Arabidopsis thaliana (màu xanh lá và trắng) được tháo xoắn để lộ ra DNA (màu xanh dương) cuộn quanh các protein đóng gói gọi là histone (màu tím). Quá trình thay đổi biểu sinh do đặc điểm di truyền bắt đầu khi yếu tố khi yếu tố phiên mã RIM (màu hồng) gắn vào một trình tự DNA tương ứng (màu hồng). Sau khi gắn, yếu tố phiên mã RIM sẽ chỉ đạo bộ máy methyl hóa gắn các nhóm methyl (màu cam) lên những cytosine lân cận đặc hiệu (màu cam).

 Nghiên cứu đã xác định những đoạn DNA thiết yếu nơi RIMs gắn vào, từ đó huy động bộ máy methyl hóa để tác động lên các vùng DNA lân cận. Nhờ hoạt động này, các nhà khoa học chứng minh rằng những mô sinh sản biểu hiện các tổ hợp RIMs khác nhau sẽ tạo ra các mẫu methyl hóa độc đáo. Đây là lần đầu tiên giới khoa học xác định được một trình tự di truyền có khả năng khởi động quá trình biểu sinh methyl hóa DNA ở thực vật. Vì Arabidopsis có nhiều gen REM, nhóm nghiên cứu dự đoán rằng các thành viên khác trong họ gen này cũng sẽ liên quan đến methyl hóa DNA, mở rộng vai trò của chúng trong kiểm soát biểu sinh.

Một nghiên cứu khác trên Nature Cell Biology do tiến sỹ Steven Jacobsen (Đại học California, Los Angeles) dẫn dắt, sử dụng phương pháp di truyền nghịch (reverse genetics) để xác định một số gen REM tham gia điều hòa methyl hóa DNA thông qua các trình tự DNA đặc hiệu - càng củng cố vai trò của thông tin di truyền trong việc dẫn dắt quá trình biểu sinh.

Tiến sỹ Julie Law nhận định: “Phát hiện này là một bước ngoặt trong cách chúng ta nhìn nhận việc methyl hóa được điều hòa ở thực vật. Trước đây, mọi nghiên cứu đều cho rằng các biến đổi biểu sinh sẵn có là điểm khởi đầu để định hướng methyl hóa, nhưng điều đó không giải thích được sự xuất hiện của các mẫu methyl hóa mới. Giờ đây chúng ta biết rằng chính DNA cũng có thể chỉ thị việc hình thành các mẫu methyl hóa mới”.

Với bằng chứng rằng đặc điểm di truyền có thể chỉ đạo thay đổi biểu sinh, các nhà khoa học có thêm nhiều câu hỏi để khám phá: mức độ phổ biến của cơ chế này trong quá trình phát triển thực vật, và cách tận dụng nó để thiết kế các mẫu methyl hóa mới. Khả năng sử dụng trình tự DNA để định hướng methyl hóa mở ra tiềm năng lớn cho nông nghiệp và y học, vì nó cho phép sửa chữa các khiếm khuyết biểu sinh với độ chính xác cao.

Bùi Anh Xuân theo Viện Salk.