Hai loài hoa cực độc có thể trở thành nền tảng để phát triển các loại thuốc mới

Các nhà khoa học đã làm sáng tỏ cơ chế sinh tổng hợp các hợp chất có tiềm năng dược học ở hai loài thực vật có độc tính cao là ô đầu (wolfsbane) và phi yến (larkspur). Thông qua việc phân tích biểu hiện của hàng nghìn gen, nhóm nghiên cứu đã xác định được sáu enzyme tham gia vào quá trình hình thành atisinium, một alkaloid diterpenoid có cấu trúc phức tạp. Đồng thời, các nhà nghiên cứu đã tái tạo thành công con đường sinh tổng hợp này trên cây thuốc lá, mở ra triển vọng sản xuất bền vững các hợp chất tự nhiên quý hiếm phục vụ nghiên cứu và phát triển thuốc.

Cây phi yến (larkspur) đang ra hoa tại Vườn Thực vật Beal. Các loài thực vật có độc tính cao như phi yến và ô đầu (wolfsbane) đã được con người khai thác trong y học từ hàng nghìn năm nhờ chứa các hợp chất có giá trị dược liệu (Ảnh: Paul Henderson).

Mặc dù chỉ với liều lượng rất nhỏ có thể gây tổn thương hệ thần kinh và liệt cơ, cây ô đầu và cây phi yến lại chứa nhiều hợp chất có tiềm năng ứng dụng trong điều trị đau, sốt rét, ung thư cũng như kiểm soát sinh vật gây hại trong nông nghiệp. Các nhà nghiên cứu hiện đã xác định được phương pháp tái tạo một phần quá trình sinh tổng hợp các hợp chất này trong điều kiện phòng thí nghiệm, qua đó mở ra hướng phát triển bền vững các hoạt chất có nguồn gốc tự nhiên.

Nghiên cứu được thực hiện bởi các nhà khoa học thuộc Đại học Bang Michigan (Michigan State University) và Viện Hàn lâm Khoa học Cộng hòa Séc (Czech Academy of Sciences), với đối tượng nghiên cứu là hai loài ô đầu (Aconitum spp.) và phi yến (Delphinium spp.). Kết quả đã được công bố trên tạp chí Molecular Plant.

Garret Miller, đồng tác giả thứ nhất của nghiên cứu, hiện là Trợ lý Giáo sư Công nghệ sinh học tại Đại học Michigan-Flint, cho biết: "Hai loài thực vật này đã được sử dụng trong nhiều nền y học trên thế giới suốt hàng nghìn năm. Chúng ta biết rằng các hợp chất của chúng tương tác với cơ thể theo nhiều cơ chế khác nhau. Việc hiểu được cách thực vật tổng hợp các hợp chất này sẽ mở ra những hướng tiếp cận hoàn toàn mới trong nghiên cứu và đánh giá hoạt tính sinh học."

Mặc dù khoa học hiện đại đã có nhiều bước tiến, thực vật vẫn là nguồn tổng hợp các hợp chất tự nhiên có cấu trúc phức tạp mà con người khó có thể tái tạo hoàn toàn bằng phương pháp hóa học. Björn Hamberger, tác giả nghiên cứu và Giáo sư Khoa Hóa sinh và Sinh học phân tử, Đại học Bang Michigan, cho biết: "Trong quá trình tiến hóa kéo dài hàng triệu năm, thực vật đã liên tục phát triển và đa dạng hóa các hợp chất tự nhiên nhằm thích nghi với môi trường sống và tăng khả năng phòng vệ."

Lana Mutabdžija, nghiên cứu sinh tại Viện Hàn lâm Khoa học Cộng hòa Séc và đồng tác giả thứ nhất của nghiên cứu, cho biết: "Con người đã khai thác nhiều hợp chất tự nhiên của thực vật trong đời sống hằng ngày như caffeine, capsaicin, menthol và vanillin. Bên cạnh đó, nhiều loại thuốc đang được sử dụng hiện nay hoặc được chiết xuất trực tiếp từ thực vật, hoặc được phát triển dựa trên cấu trúc hóa học của các hợp chất có nguồn gốc thực vật."

Nhóm nghiên cứu của Hamberger tập trung khảo sát các chất chuyển hóa chuyên biệt (specialized metabolites) của thực vật nhằm tìm kiếm các ứng dụng trong y học và nông nghiệp. Trong những năm gần đây, nhóm đặc biệt quan tâm đến cây phi yến (Delphinium spp.), với mục tiêu làm sáng tỏ cơ chế sinh tổng hợp alkaloid diterpenoid (diterpenoid alkaloids) - nhóm hợp chất có độc tính rất cao nhưng đồng thời cũng có nhiều tiềm năng trong phát triển dược phẩm.

Việc làm sáng tỏ con đường sinh tổng hợp của nhóm hợp chất này là một thách thức lớn. Các alkaloid diterpenoid kết hợp đặc điểm cấu trúc của hai nhóm hợp chất thực vật lâu đời và đa dạng nhất. Cấu trúc phân tử đặc biệt phức tạp của chúng khiến các nhà khoa học trong nhiều thập kỷ vẫn chưa thể xác định đầy đủ cơ chế sinh tổng hợp trong thực vật. Aconitine, một trong những alkaloid diterpenoid được biết đến nhiều nhất, đã được phân lập gần 200 năm trước. Tuy nhiên, cho đến nay hợp chất này vẫn chưa thể được tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hóa học.

Một bước ngoặt của nghiên cứu đến từ sự hợp tác giữa nhóm của Björn Hamberger và nhóm nghiên cứu của Tomáš Pluskal tại Viện Hàn lâm Khoa học Cộng hòa Séc. Cả hai nhóm đều đang nghiên cứu cùng một họ alkaloid diterpenoid ở cây ô đầu (Aconitum spp.), họ hàng gần của cây phi yến. Theo Hamberger: "Trong khoa học, khi nhiều nhóm cùng nghiên cứu một vấn đề, chúng ta có thể lựa chọn cạnh tranh hoặc hợp tác. Và chính sự hợp tác thường tạo nên những thành tựu khoa học có giá trị nhất."

Sau khi hợp tác, nhóm nghiên cứu tiến hành xác định trình tự các phản ứng sinh hóa tham gia vào quá trình tổng hợp alkaloid diterpenoid ở cây ô đầu và cây phi yến. Các nhà nghiên cứu khảo sát nhiều loài khác nhau thuộc hai chi thực vật này, đồng thời phân tích biểu hiện của hàng nghìn gen nhằm xác định các gen được hoạt hóa tại đúng mô và đúng giai đoạn phát triển.

Garret Miller cho biết: "Có thể hình dung con đường sinh tổng hợp như một dây chuyền sản xuất. Nếu một bước trong chuỗi phản ứng bị gián đoạn thì toàn bộ các bước tiếp theo cũng không thể tiếp tục." Thông thường, các chất chuyển hóa chuyên biệt chỉ được thực vật tổng hợp với hàm lượng rất thấp. Do đó, việc xác định được con đường sinh tổng hợp là điều kiện tiên quyết để sản xuất các hợp chất này ở quy mô lớn thông qua công nghệ sinh học.

Sau khi xác định được các gen liên quan, chúng có thể được chuyển vào các vật chủ thích hợp, chẳng hạn như nấm men hoặc thực vật, nhằm tạo thành các hệ thống sản xuất sinh học phục vụ nghiên cứu và phát triển. Mutabdžija nhận định: "Trong tương lai, phương pháp này có thể góp phần phát triển các loại thuốc mới dựa trên những hợp chất tự nhiên của thực vật."

Sau khi xác định được nhóm gen tiềm năng từ cây ô đầu và cây phi yến, các nhà nghiên cứu đã chuyển chúng vào cây thuốc lá để đánh giá khả năng tái tạo con đường sinh tổng hợp. Kết quả cho thấy cây thuốc lá biến đổi gen đã tổng hợp thành công atisinium, một alkaloid diterpenoid, thông qua hoạt động phối hợp của sáu enzyme khác nhau. Các enzyme này không chỉ tham gia hình thành cấu trúc phân tử đặc trưng của atisinium mà còn xúc tác cho quá trình bổ sung nguyên tử nitơ - một bước phản ứng mà nhóm nghiên cứu trước đó chưa dự đoán được.

Việc xác định được các bước đầu tiên của con đường sinh tổng hợp atisinium tạo nền tảng quan trọng cho việc nghiên cứu toàn bộ họ alkaloid diterpenoid cũng như khai thác tiềm năng ứng dụng của nhóm hợp chất này trong y học. Björn Hamberger kết luận: "Mục tiêu của chúng tôi là phát triển các công nghệ xanh và bền vững nhằm khai thác hiệu quả tiềm năng của các hợp chất tự nhiên do thực vật tạo ra."

Nguyễn Thị Kiều Linh - Hcmbiotech.com.vn,