Cách các hệ thống điều hòa gen đơn giản tạo nên những hoạt động phức tạp của tế bào

Mô hình tổng quát về vòng phản hồi hỗn hợp dương và âm có thể tái hiện động lực học của yếu tố sigma đã được quan sát bằng thực nghiệm. Nguồn: Nature Communications.

Một nghiên cứu mới đã làm sáng tỏ cách một hệ thống điều hòa gen thường gặp có thể được điều chỉnh để tạo ra nhiều kiểu hành vi tế bào, qua đó cung cấp khuôn khổ cho việc tìm hiểu và thiết kế các hệ thống điều hòa gen nhân tạo.

Nghiên cứu do nhóm của James Locke tại Phòng thí nghiệm Sainsbury, Đại học Cambridge dẫn đầu cho thấy một hệ thống điều hoà gen kết hợp cả vòng phản hồi dương và âm có thể được hiệu chỉnh để chuyển đổi giữa các kiểu biểu hiện gen khác nhau. Sự chuyển đổi này được thực hiện bằng cách điều chỉnh những đặc tính quan trọng của các cơ chế phản hồi đó.

Các vòng phản hồi dương và phản hồi âm thường xuất hiện trong những hệ thống sinh học và từ lâu đã được biết đến với khả năng tạo ra nhiều kiểu hành vi động lực học. Nghiên cứu mới đã lập bản đồ một cách có hệ thống về cách một hệ thống điều hoà gen kết hợp cả hai dạng phản hồi có thể tạo ra nhiều kiểu động lực học của quá trình biểu hiện gen.

Bằng cách kết hợp mô hình toán học ngẫu nhiên với kỹ thuật hiển vi tế bào đơn, các nhà nghiên cứu đã xác định được 10 nhóm động lực học biểu hiện gen riêng biệt, bao gồm sự phát xung ngẫu nhiên; hiện tượng phản xung ngẫu nhiên; các dao động; trạng thái lưỡng cực ổn định; sự hoạt hóa đồng nhất; sự hoạt hóa không đồng nhất; và một số trạng thái động lực học trung gian.

Mô hình tạo ra 10 kiểu đáp ứng riêng biệt. Nguồn: Nature Communications.

Lập bản đồ hành vi của các hệ thống gen

Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Communications cho thấy hành vi của cùng một mô típ hệ thống nền tảng thay đổi như thế nào khi các thông số sinh học quan trọng được điều chỉnh.

Tiến sỹ Torkel Loman, đồng tác giả thứ nhất, cho biết: “Bằng cách mô phỏng mô hình với các tổ hợp giá trị thông số khác nhau, chúng tôi đã xác định được 10 nhóm động lực học biểu hiện gen riêng biệt. Những hành vi này có tính ổn định cao, và chúng tôi có thể khảo sát cách những thay đổi trong các thông số dẫn đến sự chuyển đổi giữa các trạng thái động lực học khác nhau”.

Để kiểm tra xem những dự đoán này có phù hợp với các tế bào sống hay không, nhóm nghiên cứu đã khảo sát hai hệ thống phản hồi đã được nghiên cứu và mô tả ở vi khuẩn Bacillus subtilis, liên quan đến các yếu tố sigma thay thế σᴮ và σⱽ.

Tiến sỹ Christian Schwall, đồng tác giả thứ nhất cho biết: “Chúng tôi đã xác nhận rằng mô hình dự đoán chính xác những hành vi được quan sát ở vi khuẩn sống, nhưng quan trọng hơn, chúng tôi cũng chứng minh rằng những hành vi này có thể được thay đổi có chủ đích trong tế bào sống bằng cách điều chỉnh các thông số cụ thể. Chúng tôi đã chuyển đổi thành công các hệ thống điều hoà yếu tố sigma thay thế giữa trạng thái phát xung ngẫu nhiên, hành vi dao động và sự hoạt hóa đồng nhất”.

Giáo sư James Locke cho biết: “Chúng tôi chỉ ra rằng bằng cách thay đổi cường độ tương đối của các vòng phản hồi dương và âm, chúng ta có thể dự đoán chính xác những hành vi được quan sát ở vi khuẩn. Bằng cách lập bản đồ một cách có hệ thống về cách các thông số này ảnh hưởng đến biểu hiện gen, chúng tôi đã tạo ra một bản đồ hành vi có khả năng dự đoán những tổ hợp thông số nào sẽ tạo ra các kiểu động lực học biểu hiện gen khác nhau”.

Việc lập bản đồ hành vi của hệ thống trong toàn bộ không gian thông số thể hiện các chế độ động lực học riêng biệt. Nguồn: Nature Communications.

Tế bào sử dụng biểu hiện gen mang tính động để thích nghi, phản ứng và tồn tại

Tế bào hiếm khi biểu hiện gen liên tục ở một mức độ cố định. Thay vào đó, nhiều gen có thể bật và tắt, phát xung, dao động hoặc duy trì nhiều trạng thái ổn định.

Điều này rất quan trọng vì thời điểm và mức độ biểu hiện của gen đó có thể quan trọng như là việc gen đó có được biểu hiện hay không. Các kiểu biểu hiện gen khác nhau cho phép tế bào phản ứng với những điều kiện đang thay đổi và kiểm soát thời điểm diễn ra của các quá trình sinh học.

Ví dụ, việc liên tục sản xuất một số protein nhất định có thể tốn kém. Thay vào đó, tế bào có thể kích hoạt một số gen khi cần thiết, chẳng hạn khi tế bào tiếp xúc với điều kiện gây stress. Cơ chế này cho phép tế bào phản ứng nhanh chóng trước những điều kiện thay đổi, đồng thời tránh sản xuất những protein không cần thiết.

Hình 4: Sự chuyển đổi qua vùng phát xung và dao động do mô hình dự đoán đã được kiểm chứng trong hệ thống σB. Nguồn: Nature Communications.

Sử dụng các hệ thống di truyền đơn giản trong sinh học tổng hợp

Sinh học tổng hợp áp dụng các nguyên lý kỹ thuật sinh học. Bằng cách tìm hiểu cách các thành phần di truyền tương tác trong những hệ thống điều hòa, các nhà nghiên cứu hướng đến việc kiểm soát hành vi của những hệ thống sinh học được thiết kế nhân tạo.

Đối với các nhà sinh học tổng hợp, khả năng tiếp cận nhiều kiểu biểu hiện gen khác nhau có thể rất hữu ích vì mỗi ứng dụng có thể yêu cầu một dạng hành vi động lực học khác nhau. Ví dụ, một số hệ thống gen nhân tạo có thể đạt hiệu quả tốt hơn từ phương thức sản xuất theo từng xung; phản ứng nhanh trước các tín hiệu từ môi trường; hoặc trạng thái hoạt hóa được duy trì liên tục.

Do đó, việc hiểu cách các hệ thống phản hồi hỗn hợp dương và âm có thể được hiệu chỉnh để chuyển đổi giữa các kiểu hành vi này có thể hỗ trợ quá trình thiết kế những gen nhân tạo mang các đặc tính động lực học mong muốn.

Giáo sư Locke cho biết: “Các vòng phản hồi hỗn hợp dương và âm thường xuất hiện trong những hệ thống sinh học. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chỉ ra rằng chúng có thể hoạt động như những khối cấu trúc linh hoạt trong sinh học tổng hợp. Bằng cách hiểu rõ cách những hệ thống này tạo ra các hành vi khác nhau, chúng ta có thể tiến gần hơn đến việc thiết kế các gen có chức năng có thể dự đoán và lập trình được. Trong tương lai, việc tìm hiểu xem các vòng phản hồi hỗn hợp dương và âm nhân tạo có cho phép điều chỉnh những đặc tính khác của quá trình biểu hiện gen hay không sẽ rất quan trọng.

Trương Thị Tú Anh theo Phòng thí nghiệm Sainsbury.