Hình trên: cho thấy sơ đồ thiết bị vi lỏng, được sử dụng để đồng thời nuôi cấy vi khuẩn được thiết kế và các tế bào ung thư. Thiết bị này đã được sử dụng để thực hiện thử nghiệm liệu vi khuẩn có thể giải phóng các protein độc để tiêu diệt các tế bào ung thư thông qua sự phân giải đồng bộ hay không. Vi khuẩn và các tế bào ung thư được khoanh vùng để sinh trưởng trong các ngăn được nối với nhau bằng chất lỏng. Các tế bào ung thư được tạo ra gắn chặt vào bên trong kênh chính, trong khi vi khuẩn bị bẫy lại ở các ngăn nuôi cấy nhỏ hơn được nối với các cạnh của kênh

Hai hình dưới, được chụp bằng kính hiển vi huỳnh quang có sử dụng hiệu ứng thời gian trôi, cho thấy sự đồng nuôi cấy vi khuẩn và các tế bào ung thư một cách sống động ngay trước và sau sự kiện phân giải đồng bộ. Vi khuẩn giải phóng ra protein độc và cái chết rõ ràng của tế bào ung thư sau khi phân giải. Theo Jeff Hasty, UC San Diego.

Các nhà nghiên cứu thuộc Trường đại học California San Diego (UC San Diego) và Viện công nghệ Massachusetts (MIT) đã và đang tiến tới một chiến lược sử dụng sinh học tổng hợp trong các liệu pháp trị bệnh. Phương pháp kích hoạt sự sản xuất và giải phóng liên tục các dược chất ở các vị trí bệnh của chuột đồng thời hạn chế kích thước, thời gian phát triển phụ trội của các quần thể vi khuẩn được thiết kế để sản xuất dược chất. Các phát hiện được được xuất bản omline trên tạp chí Nature ngày 20 tháng 7.

Dưới sự hướng dẫn của giáo sư Jeff Hasty, một giáo sư chuyên ngành Sinh học và Công nghệ sinh học, các nhà nghiên cứu của UC San Diego thiết kế một loại vi khuẩn liên quan lâm sàng để sản xuất thuốc trị ung thư rồi sau đó tự phân hủy và giải phóng các dược chất ở các vị trí của các khối u. Sau đó nhóm đã chuyển liệu pháp vi khuẩn này sang cho các cộng tác viên của họ ở MIT để thử nghiệm trên mô hình động vật bị ung thư đại trực tràng di căn. Thiết kế của liệu pháp trình bày một điểm chung của 4 bài báo trên tạp chí Nature trước đó của nhóm UC San Duego, điểm chung này mô tả sự phát triển một cách hệ thống các đồng hồ di truyền đã được sắp đặt và sự đồng bộ hóa. Qua nhiều năm, các nhà nghiên cứu đã và đang sử dụng một phương pháp có tính đại cương, phương pháp kết nối các phạm vi của sinh học tổng hợp.

Nghiên cứu mới gợi ra một phương pháp trị liệu làm giảm thiểu sự tổn hại cho các tế bào xung quanh. Theo giáo sư Jeff Hasty, “Trong lĩnh vực sinh học tổng hợp, một mục đích của các liệu pháp là nhắm mục tiêu các vị trí bệnh và tối thiểu hóa sự tổn hại”. Ông đã tự hỏi rằng liệu có thể nào thiết kế một mạch “tiêu diệt” có tính di truyền để điều khiển một quần thể vi khuẩn trong cơ thể sống, từ đó tối thiểu hóa sự sinh trưởng của chúng. “Chúng tôi cũng đã muốn đưa một khối phụ tải trị liệu có ích tới vị trí bệnh”, giáo sư Jeff Hasty nói.

Để đạt được mong muốn này, ông và nhóm nghiên cứu của ông đã đồng bộ hóa vi khuẩn để giải phóng các khối đầy ních các loại thuốc trị ung thư đã biết khi một khuẩn lạc tự hủy trong môi trường u bướu. Liệu pháp sử dụng vi khuẩn để phân phối các dược chất trị ung thư trong cơ thể sống rất hấp dẫn các nhà nghiên cứu bởi vì liệu pháp hóa trị thông thường không phải lúc nào cũng chạm được tới các vùng bên trong của một khối u, nhưng vi khuẩn thì có thể định cư ở các vùng đó. Quan trọng là các nhà nghiên cứu đã quan sát được rằng sự kết hợp của liệu pháp hóa trị và các sản phẩm gen được sinh ra bởi mạch vi khuẩn đã nhất quán làm giảm kích thước khối u.

Giáo sư Jim Collins, người được biết như là môt nhà sáng lập ra lĩnh vực sinh học tổng hợp nhận xét: “Nghiên cứu mới của Jeff Hasty và nhóm nghiên cứu là một minh chứng về phương thức mà thuyết sinh học tổng hợp có thể dẫn tới những tiến bộ có ý nghĩa lâm sàng. Hơn một thập kỷ trước, trong suốt những ngày đầu thành lập lĩnh vực, Jeff Hasty đã phát triển một khung giả thuyết cho việc đồng bộ hóa các quá trình tế bào ngang qua một đám tế bào. Hiện nay, qua các thí nghiệm, nhóm nghiên cứu của Jeff đã và đang cho thấy cái cách người ta có thể khởi động các hiệu ứng như thế để tạo ra một phương pháp trị liệu mới, có tính khả thi lâm sàng”.

Hạn chế quần thể vi khuẩn: Để quan sát các tính năng quần thể vi khuẩn, các nhà nghiên cứu đã thiết kế các thiết bị vi lỏng để kiểm tra cẩn thận trước khi tiến hành các cuộc khảo sát trên các mô hình bệnh ở động vật. Phù hợp với thiết kế kỹ thuật, họ đã quan sát được sự quay vòng của quần thể vi khuẩn và sự quay vòng này hạn chế thành công toàn bộ sự sinh trưởng đồng thời kích hoạt sự sản xuất và giải phóng phần phụ tải đã được mã hóa. Khi vi khuẩn được trang bị một gen điều khiển sự sản xuất một liệu pháp thì sự phân giải đồng bộ của khuẩn lạc được thấy là có tác dụng tiêu diệt các tế bào gây ung thư ở người. Đó là mạch gen đầu tiên được thiết kế trong lĩnh vực sinh học tổng hợp nhằm đạt được các mục tiêu này.

Omar Din, tác giả hướng dẫn của bài báo và một nghiên cứu sinh ở UC San Diego, thành viên trong nhóm nghiên cứu của Hasty cho hay “Trong bài báo này, chúng tôi mô tả một mạch chứa một gen mã hóa cho một tiểu phân tử mà có thể khuếch tán len lỏi giữa các tế bào và có thể kích hoạt các gen. Khi quần thể phát triển tới một kích thước tới hạn – một vài ngàn tế bào – thì số lượng tiểu phân tử có mặt trong các tế bào sẽ đủ lớn để tạo ra sự phiên mã khối của các gen nằm ở phía sau promoter.”

AHL là phân tử điều phối sự biểu hiện gen ngang qua một đám tế bào vi khuẩn. Ngay khi bản thân gen sản xuất AHL được kích hoạt thì các gen do promoter điều khiển cũng được kích hoạt. Nhờ có nút phản hồi tích cực này mà càng tích lũy AHL thì AHL càng được sản sinh ra. Bởi vì AHL đủ nhỏ để khuếch tán len lỏi giữa các tế bào và kích hoạt promoter ở các tế bào bên cạnh, nên các gen mà được kích hoạt bởi AHL sẽ được tạo ra với số lượng lớn, dẫn tới hiện tượng cảm biến túc số (cảm biến số lượng tối thiểu cần thiết). Vi khuẩn sử dụng cảm biến túc số để kết nối với nhau về kích thước quần thể của chúng và qua đó điều hòa sự biểu hiện gen. Các nhà khoa học đã và đang ứng dụng rộng rãi khả năng tự nhiên này của vi khuẩn như một công cụ phục vụ nghiên cứu khoa học.

Din đã sử dụng cảm biến túc số như là một công cụ kỹ thuật để đồng bộ hóa các tế bào và sau đó thêm vào một gen tiêu diệt, gen này có tác dụng phân hủy các tế bào khi một khuẩn lạc tăng trưởng tới ngưỡng. Sau sự kiện tự phân hủy đám, một vài tế bào vi khuẩn còn lại sẽ phục hồi quần thể vi khuẩn và các chức năng của quần thể phục hồi lại được quay vòng.

Hasty cho biết “Ban đầu, mạch phân hủy được nghĩ ra để sử dụng như một cảm biến sinh học thủy sinh, nhưng về sau nó trở nên rõ ràng là một ứng dụng thú vị để điều phối sự giải phóng các dược chất khi vi khuẩn phân hủy trong cơ thể sống”.

Tìm kiếm sự kết hợp dược chất phù hợp: Tiếp theo, các nhà nghiên cứu cần tìm ra dược chất phù hợp cho sự giải phóng của vi khuẩn. Họ đã làm thí nghiệm với 3 protein trị liệu khác nhau, các protein này trước đó đã được biết là có tác dụng làm tiêu giảm các khối u. Các thí nghiệm đã cho thấy là các protein có hiệu quả cao nhất khi được sử dụng kết hợp với nhau. Các nhà nghiên cứu đã đặt các gen quy định sự tổng hợp 3 protein này vào mạch cùng với gen phân hủy. Sau đó họ đã tiến hành các thí nghiệm với các tế bào HeLa và đã cho thấy là lượng protein được sinh ra đủ để tiêu diệt các tế bào ung thư.

Thí nghiệm về trị liệu trên chuột đã được tiến hành bởi Tal Danino: Đầu tiên, vi khuẩn được tiêm vào những con chuột đã được ghép một khối u dưới da. Mô hình chuột này đã được sử dụng để hiển thị hóa quần thể vi khuẩn trong cơ thể sống và quan sát các chức năng của chúng. Kết quả là kích thước khối u đã giảm. Sau đó, Danino đã sử dụng một mô hình chuột cao hơn với các khối di căn thận, nơi mà vi khuẩn được nạp vào chuột. Sau khi thí nghiệm kết hợp cả vi khuẩn đã được thiết kế và liệu pháp hóa trị với mô hình này, kết quả là liệu pháp kết hợp đã kéo dàisự sống của chuột hơn hai liệu pháp đơn lẻ. Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng phương pháp mới này vẫn chưa được áp dụng trên các loại chuột. Họ đã phát hiện ra rằng mặc dù liệu pháp đã làm tăng trên dưới 50% tuổi thọ dự tính, nhưng rất khó để tiên đoán liệu pháp này sẽ như thế nào khi áp dụng trên người. Được thực hiện cùng nhau, các thí nghiệm trên chuột thiết lập một bằng chứng của nguyên tắc cho việc sử dụng các công cụ của sinh học tổng hợp để thiết kế vi khuẩn “nhắm mục tiêu khối u” phóng thích các protein trị liệu trong cơ thể sống.

Phát triển chiến lược: Bài báo mới trên tạp chí Nature cho thấy việc sử dụng cảm biến túc số để hạn chế sự phát triển của quần thể vi khuẩn và giải phóng dược chất. Trong các bài báo đăng trên tạp chí Nature trước, Hasty đã chỉ ra cách mà các dao động tế bào được thiết kế có thể được điều phối trong một khuẩn lạc và thậm chí giữa hàng ngàn khuẩn lạc kết nối nhau.

“Bài báo này mô tả một chiến lược rất tiên tiến, chiến lược sử dụng sinh học tổng hợp để tấn công vi khuẩn. Các tác giả cho biết các vi khuẩn này có thể được sử dụng để làm chậm sự sinh trưởng của các khối u đang phát triển trong cơ thể chuột. Mặc dù cần thực hiện nhiều nghiên cứu hơn nữa để có thể ứng dụng trị liệu này trên người, song đây chỉ là hướng tiếp cận mới mà chúng ta rất cần khi mà chúng ta phải chiến đấu với bệnh ung thư một cách hiệu quả hơn nữa” Bert Vogelstein, giám đốc trung tâm Ludwig thuộc Đại học John Hopkins, và là nhà tiên phong trong lĩnh vực hệ gen ung thư phát biểu.

Các bước có thể làm tiếp theo, bao gồm cả khảo sát sự tồn tại tự nhiên của các vi khuẩn trong các khối u và sau đó thiết kế cho các vi khuẩn này cho việc sử dụng trong cơ thể sống và sử dụng các chủng vi khuẩn được nhân lên đó để tạo ra một nhóm liệu pháp

Thêm nữa là hiện nay chúng ta đang khảo sát các phương pháp nhằm duy trì mạch ở bên trong vi khuẩn. Vì các protein được sản sinh bởi mạch được đưa vào vi khuẩn, mà vi khuẩn thì dễ bị đôt biến các gene này. Ngoài ra còn có một áp lực chọn lọc để làm sao thủ tiêu được các plasmid chứa các gen bao gồm mạch. Vì vậy, một trong các mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi trong tương lai là xác định các chiến lược để ổn định các thành phần mạch trong vi khuẩn và làm giảm sự nhạy cảm của chúng đối với các đột biến.

Theo Phys.org